PK流感“神藥”的國產創新藥來了 | 中國分子 - asiasworldcity.hk

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編者按：自2015年啓動藥政改革以來，經過十年的“國藥維新”，中國生物醫藥產業已在重大藥物研發前沿領域取得了長足進步，甚至在個別領域實現了領先。多箇新老明星藥企的實驗室紛紛發現了價值不菲的藥物分子。這些珍貴的藥物分子，正不斷突破曾被歐美跨國公司壟斷的創新藥物市場，未來將支撐中國藥企創造出巨大的經濟和社會價值。同時，以創新分子達成的中外企業權益合作，也在提升全球藥物市場的價值和信心。作爲見證者和記錄者，經濟觀察報將持續關注中國重磅藥物的誕生及其背後的中國明星藥企，從商業、科技、人文角度全方位觀察中國創新藥行業的演變。本文爲【中國分子】系列報道第五篇，記錄國產創新藥昂拉地韋PK流感“神藥”奧司他韋的故事。“如果我們的分子連奧司他韋都PK不了，也沒有上市的必要了。”5月29日，衆生藥業（002317.SZ）子公司衆生睿創總裁陳小新在接受經濟觀察報採訪時說。他口中的藥物分子名爲昂拉地韋，5月22日被中國藥監局批准上市，成爲中國首款在頭對頭試驗中PK過第一代流感“神藥”奧司他韋的創新藥。獲批那天，陳小新高興得差點跑掉了鞋。昂拉地韋也是全球首款流感RNA聚合酶PB2蛋白抑制劑。它獲批背後的另一段故事是，PB2這個靶點原由一家名爲Vertex的海外公司發現，2014年跨國藥企強生買下了Vertex針對該靶點的在研分子相關權益，但2020年強生宣佈Ⅲ期臨牀試驗失敗。如何在強生跌倒的地方站起來？衆生藥業在研發過程中多次面臨這樣的拷問。陳小新的策略是從分子結構設計和臨牀試驗適應證兩方面着手。在昂拉地韋走完了10年研發路成功上市後，陳小新的願望是，希望這款藥未來能分得20億元的市場份額。但如今的流感藥市場與10年前已有大不同，除了奧司他韋，還有新一代流感“神藥”瑪巴洛沙韋。現在，昂拉地韋的商業化挑戰剛剛開始。比“神藥”好多少每到流感季，奧司他韋都會成爲很多人首要選擇的藥物。奧司他韋是世界上使用最廣泛的抗流感病毒藥物，其年銷售額在上市後的第6年就突破了10億美元大關。很長時間以來，羅氏製藥原研、東陽光長江藥業（01558.HK）獲得授權的奧司他韋，在中國流感藥市場佔據鰲頭。2015年，36歲的陳小新還是衆生藥業創新藥事業部負責人，負責衆生藥業這家傳統藥企向創新藥研發轉型。在競爭激烈的腫瘤藥領域之外，陳小新注意到了少有人關注的流感藥物領域。每到流感季，甲型流感病毒就會在國內肆虐。2012年至2015年，東陽光藥奧司他韋（商品名：可威）的銷售額從2.69億元快速增長到6.93億元。陳小新發現，自2002年奧司他韋在中國上市銷售以後，經過十幾年的大規模使用，當時已有些毒株對奧司他韋產生耐藥。此外，他還留意到了奧司他韋的一些副作用。基於以上考慮，衆生藥業決定做一款流感創新藥，新藥的差異化價值就包括要解決奧司他韋的耐藥性和不良反應等問題。2023年7月，昂拉地韋與奧司他韋頭對頭試驗的Ⅲ期臨牀試驗數據公佈，昂拉地韋組的中位七項流感症狀緩解時間和發熱緩解時間均短於奧司他韋組，二者病程均縮短了近10%；昂拉地韋片在給藥後24小時到96小時，能比奧司他韋更顯著地降低病毒載量，顯著縮短病毒轉陰時間。曾有專家問陳小新：“用奧司他韋做頭對頭，風險大不大？”陳小新回答：“如果我們的分子連奧司他韋都PK不了的話，也沒有上市的必要了。”針對2021年在中國上市的新一代流感“神藥”瑪巴洛沙韋，體外病毒學研究顯示，昂拉地韋對甲流病毒的抑制能力顯著優於瑪巴洛沙韋。該研究還顯示，對奧司他韋和瑪巴洛沙韋有耐藥性的毒株，昂拉地韋有很強的抑製作用。在首都醫科大學附屬北京佑安醫院感染綜合科主任醫師李侗曾看來，昂拉地韋的出現可能會改寫診療指南，讓流感治療多了一箇選擇。不過他也提到，在耐藥問題上，流感病毒耐藥在國內還不明顯，目前，奧司他韋在國內有少量耐藥株，而瑪巴洛沙韋進入中國的時間較短，還沒發現耐藥的情況。奧司他韋在日本引起的不良反應，在國內沒有體現。“醫生臨牀用藥，會首先考慮是否方便快捷、價格是否實惠。耐藥毒株的問題以後有可能發生，還需要密切觀察。”李侗曾說。強生都失敗了還能做嗎昂拉地韋針對的PB2靶點，最早並非衆生藥業發現的。陳小新回憶，選擇靶點時，他注意到強生2014年宣佈已與製藥公司Vertex簽訂獨家許可協議，開發治療甲流的首創新藥（first　in　class）VX-787，該藥物作用於甲型流感病毒聚合酶的PB2靶點，Ⅱ期臨牀試驗表明VX-787對奧司他韋耐藥毒株有效，且效果良好。陳小新決定快速跟進PB2靶點。當時衆生藥業的創新藥團隊只有幾個人，還沒有很好地體系化。早期研發階段，他們與藥明康德（603259.SH/02359.HK）等經驗豐富的CRO公司開展合作，參考了強生的分子和數據，並加以改構，找到了抗病毒活性更強和藥代特效更好的分子。2017年12月，該分子獲得藥物研發代號ZSP1273。2018年，ZSP1273的藥物價值引起了中國工程院院士鍾南山團隊的興趣。“鍾南山院士是國內呼吸抗病毒領域的權威，申報IND（新藥臨牀研究審批）的時候，我們聯繫了鍾院士團隊。他聽說我們是國內第一個臨牀治療流感PB2靶點的創新藥，願意與我們合作。”陳小新介紹，2018年8月，鍾南山成爲了ZSP1273項目Ⅱ/Ⅲ期臨牀試驗的總項目負責人，他對這個項目十分關心，彙報PPT中的每一頁都會仔細看，還會幫忙聯繫相關機構。然而在Ⅱ期臨牀試驗還未完成時，新冠疫情突然襲來。防控體系運作起來後，人人都習慣戴口罩，甲流病毒的傳播路徑很大程度上被切斷了。這給陳小新團隊帶來的直接影響是找不到感染甲流的臨牀試驗受試者了，也有投資人問陳小新甲流會不會永遠消失了。正在這個困難的時候，2020年9月，強生公司宣佈提前終止VX-787的Ⅲ期臨牀試驗。當時衆生睿創正在做2.8億元的B輪融資，一支知名基金看好流感藥的市場與衆生睿創的資產，計劃出資5000萬元以上領投。“我們協議已經談好了，盡調也做完了，就要簽字了，這時候強生宣佈同靶點的藥物治療流感重症Ⅲ期失敗，投資人就不肯投了。”陳小新回憶。“投資人沒明說，但意思我們都明白，強生都失敗了，你們還能做嗎？”面對潛在的質疑，陳小新的態度是：相信科學，也相信這顆分子的價值。陳小新仔細分析了強生的Ⅲ期試驗爲何結果不佳。他認爲，對於流感這種疾病，臨牀試驗應該首先做輕中症，但強生的Ⅲ期臨牀試驗直接做了重症。“重症患者不僅涉及病毒問題，還涉及到免疫和細胞炎症因子風暴等更嚴重的問題。現在已經上市的奧司他韋和瑪巴洛沙韋，針對重症的Ⅲ期臨牀都失敗了。強生在Ⅲ期臨牀試驗的失敗也在意料之中。”他說。他始終認爲，衆生藥業的分子與強生的不同。“我們分子的抗病毒活性比VX-787強數十倍，藥代特性也更好，他們一天給藥兩次，我們一天給藥一次。不能因爲強生失敗了，就認爲更好的同靶點分子也會失敗”。希望賣出20億元2025年5月，陳小新幾乎每幾分鐘都會刷新藥監局的網站，“恨不得睡覺時間都要刷”。2023年12月26日，昂拉地韋片新藥上市申請獲得受理。2024年11月，衆生睿創被要求補充藥學研究，陳小新率領團隊緊鑼密鼓地開展相關試驗，20多天後提交了相關材料，接着又是半年的焦灼等待。5月22日，陳小新刷新着網站，突然屏幕上跳出：“國家藥監局批准昂拉地韋片上市”。他立刻衝出辦公室向衆生睿創董事長龍超峯彙報，“鞋都要跑掉了，當時那種開心無法形容”。反超強生的昂拉地韋，成爲全球首款流感RNA聚合酶PB2蛋白抑制劑。公告發出後的首個交易日，衆生藥業股價一字漲停，此後有所回落。“衆生睿創成立時，我們說要‘始於石龍，立足廣州，面向全球’，現在也算踐行了當時立下的豪言壯志。”陳小新說，一家從東莞市石龍鎮走出的中國本土企業，做成了國際大藥廠都沒做出來的一款全球新藥，他感到非常自豪。除了國內市場，陳小新透露，如果情況允許，衆生睿創也會考慮昂拉地韋的license-out交易。陳小新坦言，以衆生睿創現在的資金和團隊，在國外做大規模臨牀試驗壓力不小。2022年2月，ZSP1273已經獲得美國FDA新藥臨牀試驗許可。但受新冠疫情的影響，加上衆生睿創彼時把有限的資金與人力都投注在新冠藥來瑞特韋上市中，昂拉地韋在美國的臨牀試驗進展緩慢。陳小新說，“未來我們也想找到海外合作伙伴，推動美國乃至一帶一路國家的臨牀試驗研究”。從確定靶點到藥物獲批，昂拉地韋走了10年，投入數億資金。陳小新發現激動的心情慢慢平復了，接下來還要迎接醫保國談的挑戰。據藥智數據統計，2023年中國抗流感藥物市場規模已逼近200億元。頭豹研究院認爲，預計到2028年，流感藥市場規模將增加至269.1億元。陳小新說，“有機構預測，昂拉地韋的銷售峯值可能達到20億元。我認爲這是可能實現的”。本次獲批的昂拉地韋片適用於成人單純性甲流，而適用於2—17歲單純性甲流患者的昂拉地韋顆粒，也已完成臨牀Ⅱ期試驗，衆生藥業稱將爭取早日完成Ⅲ期臨牀試驗。

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